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罗京艾滋病(罗京爱情)

admin2个月前 (04-20)其他9

摘 要:人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvirus ,HIV )潜伏是艾滋病无法治愈的主要障碍。针对HIV 潜伏的治疗策略之一“shock and kill ” ,是通过潜伏感染激活剂激活潜伏的HIV 使之发生转录,然后与高效抗逆转录病 毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)联合使用 ,并结合细胞的自身免疫监视系统,从而实现清除HIV-1 病毒潜伏库的目的。这种策略的核心是安全高效、作用机制新颖HIV 潜伏激活剂的发现 。从结构分类 、来源和作用机制对天然产物HIV-1 潜伏激活剂的研究进展进行综述。

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的感染性疾病 ,迄今全球仍有近3700万HIV感染者,占全球人口的0.52%,是现代历史上最严重的传染性疾病之一。目前针对艾滋病的治疗手段主要是高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy ,HAART),即采用2种或3种逆转录酶抑制剂和至少1种蛋白酶抑制剂进行联合作用 。该疗法可以最大限度地抑制HIV复制,有效降低血浆病毒载量 ,延长感染者的无症状期 ,从而延长感染者寿命。然而,HAART疗法不能彻底根除机体内的HIV-1病毒,更不能使感染者的免疫功能恢复正常 ,临床中也逐渐出现了许多药物毒副作用和耐药毒株[1]。重要的是,停止HAART治疗后,病毒载量将会迅速反弹 。这主要是由于有一部分HIV-1感染人体后会稳定持续地存在于一些静息型的CD4 +T 细胞内 ,形成潜伏病毒储存库[2-4]。在这些静息型CD4 +T 细胞中,病毒基因组处于低水平转录状态,几乎没有病毒的产生或仅有极少量病毒产生。而这样的潜伏细胞由于缺乏病毒蛋白 ,与正常细胞并无区别,所以不会被宿主免疫系统觉察,从而避免了免疫系统以及药物对它的攻击[5] 。一旦HAART停止后 ,这些静息细胞就会被一些抗原或细胞因子活化,重新参与到病毒的复制周期中[6-8]。因此,HIV潜伏感染是艾滋病无法治愈的根本原因。

随着人们对HIV-1 潜伏感染的建立及维持机制的深入研究 ,研究人员提出了“shock andkill ”的治疗策略 ,即通过潜伏感染激活剂(latency reactivation agent ,LRA )激活潜伏的HIV 使之发生转录,然后与HAART 联合使用 ,并结合细胞的自身免疫监视系统,从而实现清除HIV-1 病毒潜伏库的目的(图1 )[9-11] 。目前已发现报道的LRA 主要有组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitor ,HDACi )、BRD (bromodomain )蛋白抑制剂、蛋白激酶C (proteinkinase C  ,PKC )激活剂 、正性转录延伸因子b (positive tranion elongationfactor b ,p-TEFb )激活剂、DNA 甲基化酶抑制剂(DNA methyltransferase inhibitor,DNMTi)、细胞因子等[11] 。尽管已有少数几个明星分子进入临床试验[12] ,但临床结果并不理想,其原因可能是宿主的免疫响应不足和LRA 的体内激活活性不足等。除此之外,LRA 普遍能够引起一些毒副作用 ,如过度激活CD4 +T 细胞而引起免疫紊乱等,这也是亟待解决的问题[13]。因此,基于“shock and kill ”这种治疗策略 ,筛选安全高效的LRA  、发现新的激活机制和作用靶点 ,是目前艾滋病新药研发的基础和关键问题 。

天然产物来源广泛,而且结构多样,是LRA 的重要来源。此外 ,天然产物可以克服单靶点药物的局限性从而达到高效的目的。自“shock and kill ”策略提出后,目前已从天然产物中发现众多的LRA ,其中不乏作用机制多样的天然结构 ,还有已进入临床的候选分子 。因此,本文综述了目前已报道的38 个具有激活潜伏HIV 作用的天然产物,根据天然产物的结构进行了分类 ,并对来源、作用机制进行了归纳总结。

1萜类化合物

1.1二萜类化合物

1.1.1惕各烷型二萜1992 年美国癌症研究中心研究人员从南太平洋岛国萨摩亚群岛的马马拉Homalanthus nutans (G.Forst.) Guill. 树皮分离得到惕各烷型二萜成分prostratin ,并对其进行了抗HIV 活性研究,发现其具有显著的活性[14]。其活性主要表现在2 个方面:一方面 ,prostratin 通过下调寄主细胞CD4 和协同受体协同受体趋化因子(C-X-C 基元) 受体4 [chemokine (C-X-C motif) receptor 4 ,CXCR4] 、CCR5 的表达来抑制HIV 病毒侵染,同时促进T 细胞分泌HIV 病毒抗体 ,降低感染率;另一方面 ,prostratin 可通过PKC 介导的途径活化转录活性核因子κB (nuclearfactor κB ,NF-κB ),使其进入细胞核内激活HIV 前病毒DNA 的表达 ,从而可以与HAART 疗法联用,从根源上消除HIV 潜伏病毒库[15-17]  。自prostratin 在抗HIV 方面显示出双重作用后,惕各烷型二萜以及佛波醇类结构抗HIV 活性研究受到了广泛关注[18-20]。更为重要的是 ,在功能性免疫缺陷的鼠模型研究中显示,与其他佛波醇 类化合物不同的是,prostratin不仅能激活胸腺和外周淋巴组织中潜伏病毒的表达 ,同时还不诱导细胞增殖,不会促进肿瘤形成[14,19]。2008年,Wender等[21]采用半合成方法成功实现从佛波醇5步合成了prostratin ,从而在2010年由美国艾滋病研究联盟批准进入Ι期临床研究 。

12-deoxyphorbol-13-phenylacetate (DPP )是一种分离自贝信麒麟Euphorbia poissonii Pax [22]和白角麒麟E. resinifera O. Berg [23]的佛波酯。DPP 在潜伏感染的T 细胞中诱导HIV-1 的表达,并使它们对病毒包膜糖蛋白的免疫毒素的杀伤敏感。DPP 的激活作用比prostratin 高出20 ~40 倍,这可能与其亲脂的侧链结构相关[19] 。

phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA )是来源于青霉菌属Penicillium 的佛波酯衍生物 ,phorbol-12,13-dibutyrate (PDBu )是来源于巴豆油的佛波酯衍生物 。研究表明 ,在HIV 潜伏的急性T 淋巴细胞白血病Molt-4 和Jurkat 细胞模型中,PMA 和PDBu 都能显著诱导HIV-1 激活。在Molt-4 细胞模型中,PDBu 激活HIV-1 的作用是PMA 的2 倍左右。研究发现PMA 可以通过诱导与HIV-1 长末端重复序列(HIV-1 LTR )增强子区域结合的NF-κB 的激活来实现T 细胞中HIV-1 的表达 。而PDBu 作用更强的原因可能是其亲水性和低相对分子质量。此外 ,PDBu 在细胞质中可直接作为钙离子的调节剂,参与了多种细胞信号的转导,包括PKC 系统的激活[24-25]。

罗京艾滋病(罗京爱情)  第1张

4β-deoxyphorbol 12-tiglate-13-isobutyrate (4β- dPEA)是从E.amygdaloides ssp. semiperfoliata (Viv.) Radcl. -Sm. 的叶子中分离得到的一种4- 脱氧佛波酯衍生物 。研究显示 ,4β-dPEA 与其他二萜类的PKC 激活剂作用类似,它在HIV 复制周期中具有双重作用。在人淋巴瘤MT-2 细胞中,10 nmol/L 4β-dPEA 可以激活HIV 的转录 ,在白细胞介素(interleukin ,IL)-2激活的外周血单核细胞PBMCs中,半数最大效应浓度(median effect concentration ,EC 50 )为2.9 nmol/L,而且半数细胞毒性浓度(median cytotoxic concentration,CC 50 )均大于10 μmol/L ,该转录活性需要依靠丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases/extracellular signal- regulated kinase ,PKCθ/MEK)激活。同时,4β-dPEA还显示出了下调CD4 、CXCR4和CCR5受体的作用,但该作用却与PKC/MEK无关 。此外研究还发现 ,4β-dPEA与prostratin联用时,表现为拮抗效果;而与伏立诺他(一种HDACi)联合时,表现为协同作用 ,4β-dPEA激活潜伏HIV的EC 50明显降低[26]。

1.1.2巨大戟烷型二萜ingenol-3-angelate(IngB),是从南欧大戟E. peplus L.和绿玉树E.tirucalli L.中分离得到的一种具有抗癌作用的巨大戟二萜衍生物[27]。在急性T 淋巴细胞白血病J-Lat A1 细胞株中,IngB 显示出了对HIV 的高效激活作用 ,并且表现出低细胞毒性 。同时,在经过HAART 治疗的HIV 阳性个 体中分离纯化的CD4 +T 细胞中,IngB也能够显示出激活潜伏HIV的效果。进一步研究表明 ,IngB的这种激活作用可能是通过激活B细胞的PKCδ-NF-κB途径和直接诱导NF-κB蛋白表达实现的。此外,IngB与溴域及其外域抑制剂JQ1在潜伏的HIV激活作用中表现出了协同激活作用,并且使用IngB后CD4受体和CXCR4共受体均下调 ,起到了实现在激活潜伏HIV-1的同时还能抑制新一轮的HIV感染[28-29] 。

EK-16A 是从甘遂E. kansui S. L. Liou ex S. B. Ho 的干燥根中分离出来的一种巨大戟二萜醇衍生物 。在激活潜伏HIV-1 方面显示出巨大的潜力 ,且活性比prostratin 强200 倍。研究表明,EK-16A 在能稳定表达HIV-1 的人肾上皮C11 细胞系模型上激活HIV 的EC 50 值为3.53 nmol/L ,CC 50 值为68.51 μmol/L ,选择指数为19 408 ;在急性T 淋巴细胞白血病J-Lat 10.6 细胞上激活HIV 的EC 50 为4.06 nmol/L ,CC 50 值94.17 μmol/L ,选择指数为23 195 ;EK-16A 均表现出较好的选择性。EK-16A 激活作用机制的研究表明EK-16A 是一种PKCγ 激活剂 ,PKCγ 的激活既能促进NF-κB 的转录启动,又能促 进p-TEFb信号通路的延长实现潜伏HIV的激活[30] 。

1.1.3瑞香烷型二萜gnidimacrin 最初是从近心格尼迪木Gnidia subcordata Meisn. 中分离得到的一种PKC 激活剂。它在HIV 感染的人T 细胞ACH-2 和HIV 感染的人组织细胞淋巴瘤U1 细胞2 种模型中激活潜伏HIV 的作用至少是prostratin 的2000 倍,同时还能在浓度低至10 pmol/L 上抑制PBMCs 细胞中HIV R5 病毒的感染 ,这与其作用于PKCβ 从而下调HIV-1 协同受体CCR5 的作用相关。在患者PBMCs 细胞离体模型中,gnidimacrin 抗R5 活性会被一种PKCβ 的抑制剂消除,这是因为gnidimacrin 能够通过选择性激活PKCβⅠ和PKCβⅡ进而激活潜伏HIV-1 ,并特异性地杀伤HIV-1持续感染的细胞[31-33] 。

1.1.4麻风树烷型二萜Appendino 等[34] 从冬大戟E. hyberna L. 的地上部分中分离出来的麻风树烷型二萜SJ23B ,属于PKCα 和PKCδ 激活剂。在急性T 淋巴细胞白血病Jurkat-Lat-GFP 细胞株中,SJ23B 激活HIV-1 基因表达比prostratin 至少强10 倍。另外 ,SJ23B 可以诱导HIV-1 受体CD4 、CXCR4 和CCR5 的表达下降 ,并在纳摩尔范围内阻止R5 和X4 病毒在人原代T 细胞中的感染[34-35]  。

1.1.5续随子烷型二萜从E. officinarum Linn. 中分离得到的续随子烷型二萜8-methoxyingol7,12-diacetate 3-phenylacetate 是一种通过影响有丝分裂进而激活潜伏HIV-1 的天然产物。在向急性T 淋巴细胞白血病Jurkat 细胞株中转染了由HIV-LTR 启动子驱动的含有绿色荧光蛋白(green fluorescentprotein ,GFP )基因的重组病毒的细胞模型Jurkat-LTR-GFP 中,用8-methoxyingol 7,12-diacetate 3-phenylacetate 处理后可以导致细胞周期阻滞 ,表现为G 0 /G 1 期的百分比增加。进一步研究发现该化合物浓度相关性地激活HIV-1-LTR 启动子,表现出激活潜伏HIV 作用[36]  。

3,12-di- O -acetyl-8- O -tigloylingol 是从帝锦E. lactea Haw. 中分离得到的又一个具有激活HIV 潜伏作用的续随子烷型二萜。该化合物在5 μg/mL 时能够诱导Jurkat-LTR-GFP 的表达高达84.3% 。但是这一激活作用,在使用了PKC 抑制剂后其激活作用就消失了 ,这表明该化合物也是通过PKC 途径起到的激活作用[37-38]  。

二萜类HIV-1 潜伏激活剂的化学结构见图2 。

1.2 二倍半萜类化合物

alotaketal C、ansellone A 、alotaketal D和anviloneA是从一种海绵Phorbas sp . 中分离得到的二倍半萜类结构。其中alotaketal C 在30 μmol/L 时会诱导急性T 淋巴细胞白血病J-Lat9.2 细胞模型中GFP 的表达为(13.8 ±2.2 )% ,激活作用最强,是相同浓度 下prostratin的2.1倍 ,但毒性更强[CC 50 为(11.0±7.8)μmol/L]。此外,加入PKC抑制剂后,alotaketal C的激活作用会被消减85%以上 ,说明这类二倍半萜的激活潜伏HIV的途径是经过激活PKC所实现的[39] 。二倍半萜HIV-1潜伏激活剂的化学结构见图3。

1.3 三萜类化合物

HHODC 是从Ocimum labiatum (N. E. Br.) A. J. Paton 的新鲜叶片中分离得到的一种乌苏烷型三萜类化合物。通过采集HIV-1 感染U1 潜伏期细胞模型中的HIV-1 p24 抗原发现,HHODC 质量浓度分别为2 、4 、6 、8 µg/mL 时,诱导患者外周血单核细胞中HIV-1 p24 的招募能增加1.3 、2.7 、4.8 、7.3 倍 。进一步研究发现该化合物的激活作用可能是通过上调IL-2  、IL-6 、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosisfactor-α  ,TNF-α )、血清γ 干扰素(interferon-γ ,INF-γ )等细胞因子的生成进而实现的,但是该化合物不显著抑制HDAC ,也不激活PKC [40] 。三萜类HIV-1 潜伏激活剂的化学结构见图3 。

2 生物碱类化合物

morphine 是1806 年德国化学家从罂粟Papaver somniferum L. 的蒴果中分离得到的生物碱 ,heroin 是以吗啡碱为原料合成的化合物 。二者浓度高于1 mmol/L 时,在ACH-2 细胞模型中均显示出了浓度相关的HIV 潜伏激活活性。但是它们的激活作用却不是通过阿片受体起作用的,而是由于此类药物的浓度高于1 mmol/L 时造成了细胞毒性 ,从而引起细胞坏死的附带效应,如活性氧的激活和NF-κB 信号通路的激活相关[41]。

de Souza Araújo 等[42] 从柄果林辕木Unonopsis stipitata Diels 的叶中分离得到的氧海罂粟碱是一种苄基异喹啉类生物碱 。研究表明,该化合物不仅在HIV 感染的急性T 淋巴细胞白血病J89GFP 细胞株 、U1 和ACH-2 这3 种细胞模型中具有激活潜伏HIV-1 的作用;同时用它处理的来自4 个HIV-1 患者的CD8 + 缺失的外周血单个核细胞时 ,有3 个个体表现出了病毒的激活。而且,该化合物在激活病毒的同时不会诱导周身T 细胞的激活。进一步研 究发现,该化合物是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol3-kinase  ,PI3K )的激动剂,能够特异性地作用于p110α 亚型,但是对p110β 、δ 或γ 亚型没有特异性 ,所以该化合物可能是通过PI3K/ 蛋白激酶B (protein kinase B ,PKB/Akt )信号通路激活潜伏HIV-1 的[43]  。

mitomycin C 是从头状链霉菌Streptomyces caespitosus 的代谢物中分离得到的一种天然广谱抗癌药物 。研究表明,在大鼠RFBHIVl-1 和人SVTG HIVI-1 这2 种细胞系模型中,10 pg/mL mitomycin C 可以使它们中的HIV LTR 的乙酰转移酶活性表达分别提高77 、3.1 倍。其机制可能是该化合物通过内源性NF-κB 产生超氧自由基介导产生HIV-1 LTR 转录激活作用的[44] 。

psammaplin A 是来源于双海绵体系Poecillastra sp. 和Jaspis sp. 的一种HDACi 。研究显示它与prostratin 联合治疗可协同增强HIV-1 表达 ,而与帕比司他(一种HDACi )联合治疗时相反,说明psammaplin A 是作为HDACi 类的潜伏激活剂起作用的,但是psammaplin A 是一种比panobinostat 激活效果弱的潜伏激活剂[45-46]。

chaetocin 是从毛壳菌属Chaetomium 的代谢物中分离到的一种组蛋白甲基转移酶抑制剂。研究显示 ,在J-Lat15.4 细胞系模型中,该化合物以剂量相关的方式激活HIV-1 ,而且它能够诱导从患者体内分离得到的CD8 +缺失的外周血单个核细胞中50% HIV-1 表达 ,对86% HIV-1 感染的静息CD4 +T 细胞中的病毒具有激活作用,最适宜的潜伏激活浓度为90 nmol/L [47-48] 。

生物碱类HIV-1 潜伏激活剂的化学结构见图4 。

3酚类化合物

3.1香豆素类化合物

研究表明有些香豆素类化合物可作为有效的非核苷逆转录酶抑制剂,另一些可作为艾滋病毒整合酶或艾滋病毒蛋白酶抑制剂。scoparone 是从传统中药滨蒿Artemisia scoparia Waldst. et Kit. 中分离得到的香豆素类化合物 ,它对HIV-1 的激活与NF-κB 信号通路相关 。hymecromone 也是香豆素类化合物。研究显示,在C11 细胞模型中,scoparone 和hymecromone 的剂量分别从300 μmol/L 增加到600 μmol/L  ,可以观察到HIV-1 的表达分别从17.11% 上升到30.51% 和从5.96% 上升到12.94% ;在J-Lat A10.6 细胞中分别显示从13.29% 上升到25.32% 和 从5.44%上升到10.38%。它们是浓度相关性地激活潜伏病毒的 ,且这种激活不会引起周身T细胞活化[49] 。

3.2 多酚类化合物

罗京艾滋病(罗京爱情)  第2张

nordihydroguaiaretic acid 、curcumin和1-cinnamoyl-3,11-dihydroxymeliacarpin 分别是从三齿拉雷亚灌木Larrea tridentate (Sessé & Moc. ex DC.) Coville 叶、姜黄Curcuma longa L. 根茎和楝Melia azedarach L. 叶片中分离得到的多酚类化合物。研究显示它们三者的共同特点是具有免疫调节作用,其中nordihydroguaiaretic acid 在U1 潜伏期细胞模型中通过上调细胞中的p24 抗原来增加活性氧的产生实现潜伏期HIV-1 的激活。curcumin 能与HIV 蛋白酶和整合酶相结合,在μmol/L 级别就可以抑制HIV 整合酶 ,抑制反式转录激活因子(trans activator oftranion ,TAT )蛋白活化,抑制TAT-1 蛋白的乙酰化和HIV 的复制 ,增强HIV-1 持续感染细胞的抗逆转录病毒活性,可以调节许多转录因子、细胞因子 、蛋白激酶 、黏附分子、氧化还原状态和与炎症有关的酶,在治疗感染HIV 患者时有双重作用 。1-cinnamoyl-3,11-dihydroxymeliacarpin通过调节细胞因子(IL-6、TNF-α)实现潜伏期HIV-1的激活[50-53] 。

3.3黄酮类化合物

REJ-C1G3 是从虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et 根茎中分离出来的原花青素三聚体化合物。实验显示 ,REJ-C1G3 在Jurkat T A2 细胞中对HIV- LTR GFP的表达呈现时间和浓度相关性,但激活效果远不如prostratin。进一步研究发现REJ-C1G3对病毒的激活是和Tat蛋白的激活相关的 。在Jurkat T细胞中,REJ-C1G3能诱导细胞7SK小核核糖核蛋白(small nuclear ribonucleoproteins ,snRNP)释放p-TEFb,进而激活Tat来增强潜伏HIV-1的转录活性[54]。

原花青素C1 是从可可Theobroma cacao L. 中分离出的一种原花青素三聚体结构。实验显示,该化合物同样能够在JurkatT A2 显示出激活潜伏HIV 的作用 ,具有浓度相关性 ,但激活效果远不如PMA  。进一步研究发现,原花青素C1 的激活作用是依赖于NF-κB 和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase ,MAPK )的激活实现的。但是该化合物的激活作用并不会被PKC 抑制剂所拮抗 ,说明该化合物的激活不是依赖于蛋白激酶C [55]。

酚类HIV-1 潜伏激活剂的化学结构见图5  。

4其他

其他类化合物主要包括肽类 、大环内酯类、固醇类、多不饱和脂肪酸类和羧酸衍生物类化合物,化学结构见图6 。

4.1肽类化合物

apicidin 是从镰刀菌Fusarium pallidoroseum (Cooke) Sacc. 的代谢物中分离得到的一种新型类环状四肽,是一种寄生虫和抗原生物活性的抗生素类物质 ,属于HDACi 。在J-Lat 10.6 细胞中,apicidin 的浓度0.25 ~1 μmol/L ,GFP 表达的细胞百分比7.5% ~24.9%  ,表现为浓度相关性,且apicidin 在1 μmol/L 时表现出最高的病毒再激活活性 。此外,该化合物与prostratin 联用能够起到协同激活潜伏HIV-1 的效果。研究显示apicidin 可能是通过增加J- Lat 10.6细胞中HIV-1 LTR中单一核小体(nuc-1)的H3和H4的乙酰化水平来诱导HIV-1再激活的[56-58]。

romidepsin 是从紫色色杆菌Chromobacterium violaceum Bergonzini 代谢物中分离得到的环肽类结构 ,属于HDACi  。研究表示,对6 名已接受抗逆转录病毒疗法治疗的成年人患者iv romidepsin 5mg/m 2,1 次/ 周 。持续3 周后 ,6 名患者中HIV-1 转录和血浆的HIV-1 RNA 明显增加(从<20 copy/mL 增加到46 ~103 copy/mL )。但也有研究表明 ,该化合物对外周血单个核细胞和CD4 +T 细胞中HIV 的感染具有显著的抑制作用,会显著地削弱静息CD4 +T 细胞的增殖和活力,预示该化合物不太可能激活潜伏的T 细胞库[59-60]。

4.2大环内酯类化合物

Oura 等[61] 从结节链霉菌Streptomyces nodosus Trejo 中发现了大环内酯结构amphotericinB ,它是 一种抗真菌药物 。研究显示在HIV潜伏感染的单核细胞/巨噬细胞系THP89GFP模型中,amphotericinB能起到激活潜伏感染HIV-1的效果。amphotericinB不能直接刺激J89GFP等T细胞表现出激活活性,但是当T细胞与THP89GFP细胞共培养时 ,该化合物表现出对这些细胞中HIV-1的反式激活诱导活性[62-63]。

bryostatin 1 最初是从海洋生物草苔虫Bugula neritina L. 中分离出来的大环内酯结构,后来发现细菌共生生物Candidatus Endobugula sertula 也能产生 。研究显示,在Jurkat-LAT-GFP 细胞模型中 ,该化合物通过激活PKC 途径,激活MAPKs 和NF-κB 通路,并与HDACi 协同作用来激活潜伏HIV-1 。同时 ,bryostatin 1 还可以通过下调HIV-1 共受体CD4 和CXCR4 的表达来阻止易感细胞中HIV-1 的从头感染起到双重作用。更重要的是,该化合物可以下调外周血T 细胞中CD4 表达但不诱导T 细胞增殖 。 该化合物的激活效果可以达到prostratin的25~1000倍,已经批准进入治疗HIV的药物临床研究[63-67]。

debromoaplysiatoxin 和aplysiatoxin 是从2 种海绵Poecillastra sp . 和Jaspis sp . 中分离得到的大环内酯类结构 ,属于PKC 激活剂。研究显示 ,在J-Lat 8.4 细胞模型中,aplysiatoxin 在比prostratin 浓度低900 倍时可以达到与prostratin 相似的激活效果,EC 50为(0.011 ±0.003 )µmol/L ;debromoaplysiatoxin 的活性比prostratin 强19.2 倍 ,EC 50为(0.52 ±0.02 )µmol/L ,这2 种化合物在HIV-1 激活活性浓度范围内对细胞没有实质性的毒性作用 。此外,二者与panobinostat 联用激活潜伏HIV-1 时表现出协同作用 ,与prostratin 联用时表现为拮抗作用[45-46]。

4.3固醇类化合物

1α,25-dihydroxyvitamin D3 (vitD3 )是所熟知的一类广泛存在于鱼类 、动物肝脏类、果蔬、谷物等食品中的维生素。453HIV-luc 绿色荧光报告基因对宫颈癌HeLa 细胞进行瞬时转染后,75 nmol/L vitD3 处理后能产生50% GFP 诱导,并且呈现剂量相关性 ,其作用机制依赖于维生素D 受体[68] 。

4.4多不饱和脂肪酸类化合物

花生四烯酸是一种从鱼油中提取的多不饱和的必需脂肪酸,广泛存在于自然界 。花生四烯酸处理后人原核细胞中氯霉素酰基转移酶报告基因在HIV-1 LTR 的控制下被强烈诱导表达,表现出激活潜伏HIV 作用。但是 ,花生四烯酸却没有直接激活潜伏HIV-1 ,原因是通过脂氧合酶和环氧合酶途径的抑制剂抑制了花生四烯酸对HIV-1LTR 的激活,表明这一激活效果应该是它的代谢物起到了激活作用。此外 ,鱼油中其他n -3 脂肪酸如二十碳五烯酸在对氯霉素酰基转移酶报告基因激活中却没有表现出激活作用 。以上数据表明 ,花生四烯酸激活潜伏HIV 的机制可能存在其他方式[69]。

4.5羧酸衍生物类化合物

trichostatin A 是从吸水链霉菌Streptomyces hygroscopicus 的代谢物中分离得到的一个羧酸衍生物,具有抗菌作用。1 μmol/L 和300 nmol/L trichostatin A 分别处理THP89GFP 和J89GFP 细胞系模型后,HIV-1 的潜伏激活效果分别为82%  、34% [70-71] 。

5结语

迄今为止已报道具有激活潜伏HIV 作用的天然产物主要有38 个 ,结构类型涉及到萜类、黄酮类、生物碱类等,其分类 、来源以及机制见表1 。许多化合物均表现出了高效低毒的激活作用,其中化合物prostratin和bryostatin 1均已进入临床研究。这不仅预示着“shock and kill”策略的可行性 ,更是彰显了天然产物能作为HIV潜伏激活剂来源的重要证据 。天然产物结构多样,来源丰富,不同母核结构的化合物作用机制不同 ,母核相同的也会因为取代基不同而表现出不同的激活活性。有些天然产物,如prostratin、gnidimacrin等表现出了在激活潜伏病毒的同时还表现出抑制周围靶细胞再感染的活性,为实现艾滋病的功能性治愈提供了有效方法 ,也为后续寻找治疗艾滋病的药物提供了科学依据。可见,天然产物应该成为艾滋病潜伏激活剂发现的重要源泉,为艾滋病药物的研发提供重要的思路和途径 。

当然 ,不可否认的是研究中仍然面临着巨大的问题与挑战。时至今日报道的诸多天然产物来源的HIV-1 潜伏激活剂仍无法做到完全激活患者体内的病毒储库。而且这些激活作用的发现主要停留在细胞层面 ,动物层面的研究难度相对较大,有关报道也较少,需要更多的动物模型和临床科学数据 。此外 ,天然产物激活潜伏HIV 的作用机制研究不够深入,尽管已报道了众多天然产物HIV 潜伏激活剂,但是从表1 中可以发现 ,其作用机制主要围绕PKC 激活等经典途径 。众所周知,PKCs 是一类重要的激酶,有16 种亚型 ,分为经典型、新型和非经典型。研究表明不同的PKC 亚型在细胞中存在不同功能,甚至同一PKC 亚型在不同生物种属中可以表现出不同甚至相反的作用[72]。这或许就是作为PKC 激活剂的prostratin 和bryostatin 1 ,虽然已进入临床研究多年 ,但目前仍无任何报道的原因 。

即便如此,我们仍然相信在艾滋病药物的研发上,尤其是在HIV 潜伏激活剂的发现上 ,天然产物具有独特的优势和成功的可能。其一 ,天然产物结构多样,来源丰富,这些丰富的结构在治疗艾滋病药物的发现上具有天然的优势;其二 ,多样的天然产物结构带来多样的药效作用,这些药效作用往往会起到多样的作用机制和特殊的作用靶点。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献(略)

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黑大选课系统入口学生在选课前应熟悉本专业人才培养方案,了解下学期专业开设的必修课实践教学及可选的专业选修课通识教育选修课,在专业负责人本科生导师的指导下确定自己的选课意愿学生在选择通识教育选修课和其他。 黑龙江大学选课系统密码可找学校教务处...

请问300002可以长线持有吗

如果不指望挣什么钱,可以长期持有! 用最简单的方法算下,今天收盘在99.9,其总市值超过120亿!同仁堂也就110亿左右,它能成为中国的微软?不过是电信的软件服务商! 如果它能涨一倍,基本也就进入了总市值前100位了,你可以看看现在的市...

什么是互联网金融理财,安全可靠吗?

你好。互联网金融概念互联网金融是指以依托于支付、云计算、社交网络以及搜索引擎等互联网工具,实现资金融通、支付和信息中介等业务的一种新兴金融。互联网金融不是互联网和金融业的简单结合,而是在实现安全、移动等网络技术水平上,被用户熟悉接受后(尤其...

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主题投资策略20世纪90代外兴起种投资重点投资核主题企业基金经理刘霄汉表示目前处于经济结构转型程转型功与否程度取决于管理层宏观调控手段及性效性目前看续相应调控政策仍陆续台程涌现主题性投资机邮创业基金公司核主题企业定义与本基金确立投资主题相符...

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